Leucemia: l’essenziale per i medici di medicina generale

La leucemia rappresenta uno dei tumori maligni più comuni nell’infanzia, ma spesso si manifesta anche negli adulti. È causata da uno sconvolgimento del normale processo di regolazione cellulare con conseguente proliferazione incontrollata delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo. Tra il 2015 ed il 2019 negli Stati Uniti l’incidenza della leucemia corretta per età è stata di 14,1 per 100.000 persone all’anno.¹ Nell’ultimo decennio, l’incidenza della leucemia è diminuita mentre i tassi di sopravvivenza sono aumentati grazie ai progressi nella diagnosi e nel trattamento.¹ I quattro sottotipi principali di leucemia sono linfoblastica acuta, mieloide acuta, linfatica cronica e mieloide cronica. E’ importante che i medici di medicina generale abbiano familiarità con la presentazione clinica di queste patologie, la valutazione diagnostica iniziale, i principi della terapia e le sequele a lungo termine nei sopravvissuti.

Fattori di rischio

Sebbene in molti casi di leucemia non si identifichi una causa scatenante, le persone esposte a radiazioni ionizzanti, come i sopravvissuti alla bomba atomica e i pazienti sottoposti a chemioradioterapia per altre neoplasie, hanno un rischio maggiore di sviluppare la leucemia mieloide acuta e cronica e la leucemia linfoblastica acuta.^2,3 Gli individui esposti all’Agente Orange hanno invece un rischio più elevato di sviluppare la leucemia linfatica cronica.⁴ L’esposizione cumulativa alle radiazioni ionizzanti della tomografia computerizzata aumenta il rischio di leucemia, soprattutto nei bambini, sebbene il rischio sia limitato.⁵ Nei bambini di età inferiore ai cinque anni, l’incidenza della leucemia è di 1 su 5.250 scansioni del capo, mentre l’incidenza nei bambini di età compresa tra 10 e 14 anni è di 1 su 21.160 scansioni.⁶

Buone pratiche in oncologia

Raccomandazioni della Choosing Wisely Campaign

L’esposizione a lungo termine al benzene, una sostanza chimica presente nel fumo di tabacco, nei gas di scarico dei veicoli a motore e in alcuni pesticidi, è un noto fattore di rischio per la leucemia, in particolare per la leucemia mieloide acuta.⁷ L’utilizzo di tinture per capelli non sembra aumentare il rischio di leucemia.⁸ Le persone affette da particolari condizioni genetiche, tra cui la sindrome di Down, la sindrome di Klinefelter e l’anemia di Fanconi, hanno un rischio più elevato di sviluppare una leucemia acuta.^2,3 Circa il 30% dei pazienti con sindrome mielodisplastica sviluppa una leucemia secondaria, spesso una leucemia mieloide acuta.² I pazienti con infezione da virus dell’epatite C hanno una maggiore incidenza di leucemia linfatica cronica.⁴ L’obesità rappresenta un fattore di rischio per la leucemia e influisce negativamente sulla sopravvivenza complessiva.^9,10 

Presentazione clinica 

LEUCEMIA ACUTA 

La leucemia linfoblastica acuta si manifesta prevalentemente nell’infanzia e l’80% dei casi si verifica nei bambini con età inferiore ai cinque anni.³ I sintomi più comuni includono febbre (49-57%), calo ponderale (26-31%), pallore cutaneo (28-46%) ed astenia (45-64%), con facile comparsa di ematomi o sanguinamenti (10-43%).¹¹ Alcuni bambini presentano algie a livello degli arti inferiori e alla schiena (21-59%).¹² Fino al 60% dei bambini mostra inoltre un’epatosplenomegalia palpabile e nel 41% è presente una o più linfoadenopatie.¹³ Le neuropatie dei nervi cranici ed il coinvolgimento meningeo sono meno comuni.³ Circa il 6% dei bambini è asintomatico al momento della diagnosi.¹³ 

La leucemia mieloide acuta è invece la leucemia acuta più comune nell’età adulta, anche se il 20% dei casi di leucemia linfoblastica acuta riguarda adulti di età superiore ai 50 anni. I sintomi comuni della leucemia mieloide acuta includono febbre, astenia e calo ponderale non intenzionale.^2,3 Alcuni pazienti presentano sintomi legati all’anemia, tra cui dispnea e pallore cutaneo.^2,3 Se è presente trombocitopenia, i pazienti possono sviluppare emorragie congiuntivali o retiniche, petecchie, emorragie del cavo orale o ematomi, talora spontanei.^2,3 L’epatosplenomegalia si verifica in circa il 20% degli adulti con leucemia linfoblastica acuta, ma è raramente riscontrata nella leucemia mieloide acuta.^2,3 L’infiltrazione gengivale può verificarsi nei pazienti con leucemia mieloide acuta.² L’infiltrazione meningea e le neuropatie craniche sono poco comuni nella leucemia mieloide acuta, ma si verificano in circa il 5-8% degli adulti con leucemia linfoblastica acuta.^2,3 

Sistema SORT: Principali raccomandazioni per la pratica clinica

LEUCEMIA CRONICA 

La leucemia cronica colpisce principalmente gli adulti ed il 70% dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica ha più di 65 anni.⁴ Circa la metà dei pazienti è asintomatica e la diagnosi segue il riscontro incidentale di leucocitosi.^4,14 I sintomi costituzionali, tra cui febbre, astenia, sudorazione notturna e calo ponderale non intenzionale, sono più comuni nella leucemia mieloide cronica.¹⁴ Sebbene l’epatosplenomegalia e la linfoadenopatia palpabile siano comuni nella leucemia mieloide cronica e nella leucemia linfatica cronica, la splenomegalia è più diffusa nella leucemia mieloide cronica (dal 46% al 76%) e può associarsi a sazietà precoce, anemia e disfunzione piastrinica.^4,14 La Tabella 1 riassume le caratteristiche dei principali sottotipi di leucemia.¹⁵ 

Tabella 1

Caratteristiche dei principali sottotipi di leucemia

Valutazione e diagnosi 

Gli esami diagnostici iniziali nei pazienti con sospetta leucemia devono includere l’emocromo completo con conta leucocitaria. Nelle fasi iniziali della leucemia acuta si possono riscontrare leucopenia, trombocitopenia ed anemia.^16,17 Altri esami di laboratorio utili includono il pannello metabolico completo, i test di funzionalità epatica ed il profilo della coagulazione. I livelli di acido urico, fosforo e lattato deidrogenasi possono essere utilizzati per escludere la sindrome da lisi tumorale nei pazienti sottoposti a trattamento leucemico.^16-21 La radiografia deve essere presa in considerazione se il paziente lamenta dolori articolari. È necessario inoltre eseguire l’analisi delle urine, gli esami colturali su sangue e urine e la radiografia del torace per escludere la presenza di infezioni nei pazienti in scarse condizioni cliniche ed iperpiressia. 

Ulteriori esami utili per la diagnosi sono lo striscio di sangue periferico e l’agoaspirato del midollo osseo con o senza biopsia. Il prelievo di liquido cerebrospinale è raccomandato in tutti i pazienti con leucemia linfatica acuta e nei pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a terapia intratecale.²⁰ La Figura 1 illustra le fasi iniziali della valutazione dei pazienti con sospetta leucemia.¹⁵ 

LEUCEMIA ACUTA 

La leucemia acuta deve essere sospettata quando si osserva la presenza di cellule blastiche allo striscio di sangue periferico o in un campione di midollo osseo. La diagnosi di leucemia linfoblastica acuta viene posta quando più del 20% delle cellule in un campione di midollo osseo sono linfoblasti.^3,16,22 La leucemia mieloide acuta viene diagnosticata quando più del 20% delle cellule in uno striscio periferico o in una biopsia del midollo osseo sono mieloblasti.^2,17,22 Le presenza dei corpi di Auer allo striscio periferico supportano la diagnosi di leucemia mieloide acuta.¹⁷ L’assenza di cellule blastiche su uno striscio periferico non esclude la diagnosi di leucemia acuta. Esami diagnostici di secondo livello come la biopsia midollare, l’immunofenotipizzazione mediante citometria a flusso o test molecolari e citogenetici possono aiutare a distinguere i vari sottotipi di leucemia acuta.^20,22 La Tabella 2 riassume gli esami diagnostici utili per la valutazione della leucemia.¹⁵ 

Figura 1

Algoritmo per la valutazione di una possibile leucemia

LEUCEMIA CRONICA 

L’iperleucocitosi (più di 100.000 globuli bianchi per μL [100 × 10⁹ per L]) è un segno distintivo della leucemia mieloide cronica e della leucemia linfatica cronica.^4,14 È necessario eseguire uno striscio di sangue periferico se l’iperleucocitosi è presente all’emocromo, soprattutto se associata ad anemia, trombocitopenia, trombocitosi, epatosplenomegalia, linfadenopatia o sintomi costituzionali. La diagnosi di leucemia linfatica cronica richiede la presenza di almeno 5.000 linfociti B monoclonali per μL (5 × 10⁹ per L) su uno striscio periferico e deve essere confermata mediante citometria a flusso.⁴ La biopsia midollare può essere eseguita a scopo terapeutico e prognostico, ma non è necessaria per la diagnosi di leucemia linfatica cronica.¹⁹ La diagnosi di leucemia mieloide cronica si basa invece sul riscontro del cromosoma Philadelphia attraverso test citogenici o molecolari su midollo osseo o su striscio di sangue periferico.¹⁴ Il cromosoma Philadelphia deriva dalla traslocazione reciproca dei cromosomi 9 e 22 con conseguente formazione del gene di fusione BCR-ABL1.^14,18 Il cromosoma Philadelphia si riscontra nel 90-95% dei pazienti con leucemia mieloide cronica e in circa il 2-4% dei bambini e il 20-40% degli adulti con leucemia linfoblastica acuta.^3,14 

Trattamento 

I pazienti con sospetta leucemia devono essere rapidamente valutati da uno specialista ematologo-oncologo per confermare la diagnosi ed iniziare il trattamento. Il trattamento della leucemia acuta può includere la chemioterapia, la radioterapia, la terapia molecolare mirata, gli anticorpi monoclonali ed il trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il trattamento dipende dall’età del paziente, dalle comorbidità, dal sottotipo di leucemia e dai risultati citogenetici e molecolari. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è solitamente riservato ai pazienti più giovani, con malattia avanzata o i cui sintomi non rispondono alle terapie mirate.^2-4,14 

La leucemia linfoblastica acuta nei bambini ha un tasso di guarigione del 90% con i regimi chemioterapici standard; il tasso di guarigione negli adulti è invece del 40-50%.³ Il tasso di sopravvivenza negli adulti con leucemia linfatica cronica è migliorato grazie alle nuove terapie oncologiche mirate.³ Le terapie oncologiche mirate, come le piccole molecole inibitori che hanno come bersaglio le chinasi proteiche sfruttate dalle cellule tumorali, gli anticorpi monoclonali, i coniugati anticorpo-farmaco e l’immunoterapia, hanno come bersaglio le mutazioni tumore-correlate e le proteine di superficie.^23,24 Tisagenlecleucel (Kymriah) è approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti quale agente immunoterapico per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei pazienti con età inferiore a 25 anni.² 

La leucemia linfatica cronica asintomatica e in fase iniziale (ovvero non associata ad anemia e trombocitopenia e con coinvolgimento di massimo tre stazioni linfonodali) può essere monitorata senza trattamento.^4,19 La progressione in malattia in fase attiva è definita dal peggioramento dei sintomi costituzionali o dal riscontro di linfocitosi, trombocitopenia, anemia, linfadenopatia progressiva o epatosplenomegalia e richiede il trattamento.⁴ 

I pazienti affetti da leucemia mieloide cronica trattati con imatinib (Gleevec), un inibitore della tirosin-chinasi BCR-ABL1, hanno mostrato un costante miglioramento a lungo termine con effetti avversi minimi.²⁵ Gli inibitori della tirosin-chinasi, associati alla chemioterapia standard, sono utilizzati per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia.³ Altri piccole molecole inibitori, tra cui venetoclax (Venclexta), sono utilizzati nel trattamento della leucemia mieloide acuta e della leucemia linfatica cronica.^2,4,17,19 

Tabella 2

Esami diagnostici per la valutazione della leucemia

COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO 

La sindrome da lisi tumorale è causata dal rilascio di metaboliti intracellulari nel circolo ematico e può verificarsi spontaneamente o dopo l’inizio della terapia citotossica. Si verifica più frequentemente nella leucemia acuta e può causare uremia, iperuricemia, iperkaliemia, iperfosfatemia e ipocalcemia, oltre ad insufficienza renale.^21,26 Il trattamento si basa sull’idratazione per via endovenosa e la somministrazione di allopurinolo o rasburicase (Elitek), un’urato-ossidasi ricombinante.^21,26 

L’immunosoppressione secondaria a chemioterapia, trapianto di cellule staminali o leucemia aumenta il rischio di infezioni gravi. La neutropenia febbrile (ovvero meno di 500 neutrofili per μL [0,5 × 10⁹ per L]) deve indurre il medico a sospettare immediatamente una eziologia infettiva. Il trattamento include la terapia antibiotica empirica ad ampio spettro.²⁷ La terapia antimicotica empirica può essere iniziata nei pazienti con febbre persistente o instabilità clinica.²⁷ 

Gli effetti avversi gravi delle terapie antitumorali mirate includono malattie cardiovascolari, aritmie, allungamento del tratto QT, versamento pleurico ed epatotossicità.^16-19,24 L’imatinib non deve essere utilizzato in gravidanza per il possibile rischio di anomalie fetali.¹⁸ Date le possibili interazioni tra le piccole molecole inibitori e i farmaci comunemente prescritti dai medici di base (come ad esempio gli inibitori di pompa protonica e i macrolidi), si raccomanda una revisione dettagliata della terapia farmacologica per escludere eventuali interazioni farmaco-farmaco.²⁴

La malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease) si presenta con un’eruzione maculopapulare, diarrea ed addominalgia e può verificarsi a seguito del trapianto di cellule staminali.²⁸ Alcune misure preventive, come l’irradiazione degli emoderivati o la chemioterapia e la radioterapia pre-trapianto, hanno ridotto l’incidenza di tale complicanza.^2,19,28

Tabella 3

Linee guida per il monitoraggio e la sorveglianza dei pazienti sopravvissuti alla leucemia

Prognosi e sequele a lungo termine 

I fattori prognostici includono l’età del paziente, le comorbidità, il sottotipo di leucemia, la presentazione clinica al momento della diagnosi e i risultati citogenetici e molecolari.^1-4,11-14,29 I pazienti con malattia minima residua, che si verifica quando un piccolo numero di cellule tumorali viene rilevato attraverso la citometria a flusso nonostante la remissione clinica dopo il trattamento, hanno una prognosi sfavorevole.³ 

I sopravvissuti hanno un rischio maggiore di sviluppare neoplasie secondarie, patologie endocrine e muscolo-scheletriche e malattie cardiovascolari.³⁰ La riduzione delle dosi di chemioradioterapia per i pazienti affetti da leucemia infantile ha ridotto l’incidenza delle neoplasie secondarie dal 2,9% negli anni ’70 all’1,5% negli anni ’90.³¹ Le neoplasie benigne più comuni nei sopravvissuti alla leucemia infantile sono il meningioma e il carcinoma basocellulare, mentre i tumori maligni più comuni sono quelli della mammella e della tiroide.^30,31 Circa il 23% dei pazienti con leucemia linfatica cronica presente o pregressa può sviluppare un linfoma aggressivo a distanza di 2-6 anni dalla diagnosi.⁴ 

Il National Comprehensive Cancer Network raccomanda per i pazienti sottoposti a chemioterapia con antracicline (ad esempio daunorubicina o doxorubicina) di sottoporsi a un’ecocardiografia a distanza di 6-12 mesi dal termine del trattamento.³⁰ I pazienti con pregressa leucemia infantile possono sviluppare osteonecrosi dell’anca, del ginocchio o della spalla anche a 13 anni di distanza dal trattamento.³⁰ Nei sopravvissuti alla leucemia vi è anche un rischio maggiore di infertilità, sindrome metabolica, ipogonadismo ed ipotiroidismo.³⁰ Le linee guida raccomandano una valutazione presso un centro di fecondazione assistita con eventuale crioconservazione prima dell’inizio del trattamento, uno screening periodico per valutare eventuali endocrinopatie e lo stato psicologico, oltre agli accertamenti routinari specifici per età e sesso.^{16-19,24,27,30,32,33} Le linee guida per il monitoraggio e la sorveglianza sono riassunte nella Tabella 3.¹⁵ 

Questo articolo aggiorna un precedente scritto a cura di Davis et al.¹⁵ su questo tema. 

Fonte dei dati: Unaricerca su PubMed e su Essential Evidence è stata completata utilizzando le parole chiave leukemia, acute leukemia e chronic leukemia. E’ stato inoltre consultato il database online delle statistiche sulle neoplasia del National Cancer Institute’s Surveillance Epidemiology, and End Results Program e il database del National Comprehensive Cancer Network. La ricerca è stata condotta da maggio a luglio 2022 e nel mese di febbraio 2023. 

Le opinioni e le affermazioni contenute nel presente documento rappresentano il punto di vista personale degli autori e pertanto non riflettono il parere della U.S. Navy, del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti o del governo degli Stati Uniti.

Gli autori

Dr.ssa JOANNE T.C. GBENJO è associate program director e faculty research coordinator presso il Camp Lejeune (N.C.) Family Medicine Residency, Navy Medicine and Readiness Training Command. 

Dr.ssa GEORGIA L.M. McCRARY è associate program director presso il Camp Lejeune (N.C.) Family Medicine Residency, Navy Medicine and Readiness Training Command. 

Dr.ssa SARAH E. WILSON è resident presso il Camp Lejeune (N.C.) Family Medicine Residency, Navy Medicine and Readiness Training Command. 

Dichiarazione da parte degli autori: nessuna relazione finanziaria rilevante.

BIBLIOGRAFIA: